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专访滨会生物刘滨磊博士:未来可期!详解溶瘤病毒的中国发展之路

作者:admin  日期:2021-04-21 19:18:04  浏览量:
近日,滨会生物临床合作机构研究者Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表了溶瘤II型单纯疱疹病毒OH2注射液I/II期临床数据。("Intratumoral OH2, an oncolytic herpes simplex virus 2, in patients with advanced solid tumors: a multi-center, phase 1/2 clinical trial")目前,滨会生物国内唯一取得与PD-1/PD-L1单抗联用临床批件的溶瘤病毒企业正在与CDE沟通Ⅲ期临床试验方案设计,并积极开展申报美国IND工作。



为了更深入了解溶瘤病毒的开发前景,BioCon组委滨会生物董事长刘滨磊进行了对话。


专访滨会生物刘滨磊博士:未来可期!详解溶瘤病毒的中国发展之路(图1)

刘滨磊博士

武汉滨会生物科技股份有限公司董事长、湖北工业大学特聘教授、博士生导师、湖北省特聘教授、曾任中国抗癌协会生物治疗专业委员会常委兼秘书长。


刘教授致力于肿瘤免疫及溶瘤病毒研究,在溶瘤病毒领域的研发工作达到国际先进水平。其在英国原研的抗癌新药T-VEC,是第一个临床III期试验证明有效的溶瘤病毒,已获美国FDA及欧盟EMA批准上市销售。2011年初,T-VEC被Amgen公司以10亿美金收购,归国后,刘滨磊教授带领国内研究团队建立了疗效潜力更强的溶瘤II型单纯疱疹病毒平台。该平台第一个溶瘤病毒OH2于2018年获得国家药品监督管理局的药物临床试验批件,并开始了临床研究。针对实体瘤的I/II期试验显示OH2安全且有较好的疗效,预计OH2将很快进入临床III期试验。刘滨磊教授已获得的立项资助有重大新药创制、973、863、十二五支撑项目、自然科学基金等。迄今为止,刘教授已在国内外杂志发表近50篇科研论文,其中以第一作者发表的构建T-VEC的原创论文(GeneTherapy,2003)被引用近500次。


专访滨会生物刘滨磊博士:未来可期!详解溶瘤病毒的中国发展之路(图2)
您是溶瘤病毒领域资深专家,请教刘博士,目前国内外对溶瘤病毒是如何进行监管的?法规界定上存在哪些困难或争议?

刘博士:

目前,溶瘤病毒在国际上的研究进展非常迅速。新冠疫情的爆发对国内外生物医药(包括溶瘤病毒)的研发起到了非常积极正面的推动作用。


溶瘤病毒属新兴领域,既有基因治疗的概念又有免疫治疗的作用,在监管法规和定位上还有点模糊。若将其纳入基因治疗,溶瘤病毒并没有对人体细胞进行修饰。中国监管部门在指导原则的制定方面,率先专门为溶瘤病毒制定了溶瘤病毒药物临床试验指导原则,我觉得这应该是一个监管的方向。溶瘤病毒从治疗机理来说,更偏向于肿瘤免疫治疗。除溶瘤外,绝大部分溶瘤病毒还在体内表达不同的免疫治疗因子,同时肿瘤细胞裂解产生的肿瘤抗原可以诱导全身的抗肿瘤免疫反应,产生的疗效都会持续,缓解的时间会很长,这些都符合肿瘤免疫治疗的特点。溶瘤病毒瘤内给药类似原位疫苗,可以改善肿瘤微环境,促进肿瘤相关抗原的释放。这种作用机制更多是属于肿瘤免疫治疗范畴。


从创新设计、工艺药学和临床的角度,您觉得有哪些创新看点与趋势?

刘博士:

从设计的角度来说,可能要分成两个大的方面。一是从病毒本身的基因修饰;二是插入外源的治疗基因。


现在溶瘤病毒的骨架有很多类型,有的适合于静脉给药,有的更适合于瘤内给药。因此需要考虑,溶瘤病毒的骨架应具备哪些特质,才能提高其疗效。无论改造还是没有改造的溶瘤病毒,都要对肿瘤细胞靶向性强、在肿瘤细胞中复制能力强,从而对肿瘤细胞产生更高的杀伤活性。根据全球多种溶瘤病毒公开的研究数据和我们已有的临床数据证明,对病毒基因组进行修饰可提高病毒的溶瘤活性。如剔除单纯疱疹病毒的ICP47序列可增强病毒的复制能力和溶瘤活性。另外,天然或改造后的病毒应具备逃避机体免疫系统对其限制和清除的特点,这样的溶瘤病毒在临床上的疗效以及多次给药的疗效都会更好。


除了病毒本身的特性,插入外源治疗基因也可提高病毒的溶瘤活性。随着其他学科的发展(比如一些新的肿瘤治疗基因的发现)丰富了溶瘤病毒的设计。较大的病毒基因组(如单纯疱疹病毒和痘病毒)才能容纳多个外源治疗基因。基因组小的病毒,可采取组合(Cocktail)的方式表达多个外源治疗基因。组合的方式更利于临床前疗效的优化研究和工艺质量的控制。



在生产工艺上现在也有很大的进展。最初用的密度梯度离心,放到现在就很落后了。现在以超滤、柱层析、分子筛工艺为主,有多种属性填料可供选择。各种病毒的生产工艺有差异,病毒复制后,它到底是在胞内还是分泌到上清、是否有包膜、病毒粒径的大小等等都会对生产工艺有较大影响。在这个方面需要专门为工艺开发生产配套材料的公司和溶瘤病毒研发人员共同努力探索。总体上,质量源于设计、工艺优(简)化、无血清及无动物源成份培养是新的趋势。


在临床方面溶瘤病毒有广谱的抗肿瘤效应,尤其在难治性或发病率高的肿瘤适应症以及联合用药等是新的、值得探索的发展方向。


瘤内给药已由治疗浅表性肿瘤拓展到治疗深部肿瘤。原发和转移性的肝脏肿瘤,都可以通过肝穿刺的方式注射;还有一些其他深部肿瘤可以采用细针穿刺(FNA)或导管介入,甚至是超声内镜给药。美国已有将溶瘤病毒用于黑色素瘤或宫颈癌肝转移的治疗。瘤内给药还可治疗神经胶质瘤、胸水、腹水,可探索适应症越来越广。即使不用静脉给药,也有很多其他的给药途径,可以治疗不同组织来源和全身各个部位的肿瘤。


现在静脉给药也在积极研究中,但是这方面可能进展较慢。改造或修饰病毒对其本身的活性会有影响,临床应用时还可能出现一些不可预期的副作用。血液中的抗病毒物质(如中和抗体、补体、吸附等)也很多,同时血循环稀释导致到达肿瘤部位的病毒量降低,如何巧妙地规避这些问题,还需要做大量的研究工作。


滨会生物是国内数一数二的溶瘤病毒研发药企。据您了解,全国有多少从事溶瘤病毒开发的企业/机构?除了已经上市的安进(Amgen)外,在国际上还有其他比较领先的溶瘤病毒管线吗?

刘博士:

据未经核实的报道,国内研发溶瘤病毒的上下游企业接近三十家如果把研究溶瘤病毒的团队都算上,可能要接近上百家


美国DNAtrix公司的腺病毒DNX-2401,目前在治疗神经胶质瘤方面,获得突破性进展,患者的三年存活率达到21%。Istari Oncology公司的脊髓灰质炎病毒治疗神经胶质瘤目前在美国也获得了突破性进展,三年存活率达20%。另外日本的第一三共制药的溶瘤单纯疱疹病毒G47Δ治疗神经胶质瘤,一年存活率超过90%。通常神经胶质瘤活过一年的不超过15%,所以这样的疗效还是很好的,尽管这个临床试验入组的是肿瘤负荷较小的患者。


另一家在英国成立、美国纳斯达克上市的公司Replimune,也就是我以前在BioVex工作期间的前同事、前老板,在2011年把T-VEC卖给安进后新创办的公司,在美国已进入到II期临床。它有几个管线,第一款病毒RP1和Opdivo联用治疗皮肤鳞癌的有效率高达80%,完全缓解(CR)达到60%。尽管接受治疗的患者数量较少,数据还是很惊艳的。消息公布后,Replimune股票市值一下子冲到了23亿美元。


滨会生物目前在国内最突出的进展是治疗晚期结肠癌伴肝转移。入组各种标准治疗失败,部分经PD-1单抗治疗无效的病人。溶瘤病毒OH2单药治疗的患者中,有12.5%的客观缓解率,明显优于目前标准治疗药物(客观缓解率仅为4%)。OH2联合PD-1单抗的客观缓解率达到18.2%。而国际上,除极少数MSI-H/dMMR的mCRC患者外,PD-(L)1单抗在晚期结直肠癌尝试均失败了。另外,从现有临床数据来看,OH2在黑色素瘤和食管癌上也有不错的疗效。


您如何看待溶瘤病毒的临床与未来开发前景?

刘博士:

溶瘤病毒现在还是比较新的领域。尽管T-VEC在欧美获批上市,初期国内医生对溶瘤病毒的认识还不是特别深入,有些医生还是担心安全性问题。近些年,有不少溶瘤病毒在临床上进行各种适应症的探索,能够看到比较好的疗效,临床医生的观点也在逐渐变化。


目前晚期肿瘤患者对新药的需求很大。尽管抗体药和一些分子靶向药能起到一定的作用,但是多数的晚期肿瘤患者还是无有效药可用,面对这样的市场需求,医生也希望能有更多的新药可以尝试。


现在各国监管机构也都在鼓励新药的创新研究,政策利好、市场需求及资本投入都极大地推动了中国的溶瘤病毒研发。